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青蒿素类药物走向世界的风雨历程 张立峰
日期/时间2020-02-16 20:40
 
    【编者按】2015年,我国医药卫生界最大的喜讯当属中国中医科学院中药研究所终身研究员屠呦呦荣获了诺贝尔生理学或医学奖。消息传来,举国庆贺。这是中国本土科学家首次获得诺贝尔科学奖项,屠呦呦成为了第一位获得诺贝尔生理学或医学奖的中国科学家。
    青蒿素的研制成功,挽救了全球特别是发展中国家数百万人的生命,屠呦呦和“523”研究团队为人类的健康做出了巨大贡献。正如屠呦呦在获奖感言中反复强调的:这是属于中国科学家的集体荣誉。
    屠呦呦获奖后,各种媒体的相关报道铺天盖地,但笔者注意到,这些报道中绝大多数讲的是青蒿素的研制过程,而青蒿素是如何走出国门、走向世界,被全世界认可与应用——这方面的报道却没有见到。
    此次获奖给一篇“旧作”浮出水面带来了机遇。2004年,笔者应中信技术公司之邀,对当年曾参与抗疟药研发工作的“523”项目的多位成员进行了深入采访,之后写成一篇报道,详细记述了青蒿素类药物走向世界的历程。但由于当时的某种原因,此文未能公开发表。屠呦呦获得诺贝尔奖,让人们又一次唤起了对青蒿素的关注。笔者愿借此机会,将这段鲜为人知的历史公诸于众。
 

 
    在祖国医学宝库中,有着浩如烟海的中药及由中药组合成的配方。数千年来,以其确切的疗效为治疗国人的疾患、保障国人的健康起到了不可替代的作用。但是,迄今为止,中药作为一种拥有国际专利,堂而皇之地登上国际医药市场大雅之堂的,尚只有从中药中提取的抗疟药青蒿素一种。而将青蒿素类药品推上国际舞台的,正是以中信技术公司和瑞士诺华公司为核心的一个中外合作的科工贸联合体。
    抗疟药青蒿素的由来
    疟疾是流行于热带、亚热带地区的一种常见传染病,是由疟原虫引起、按蚊叮人吸血传播的。据世界卫生组织(WHO)统计:全世界有107个国家的约25亿人口生活在疟疾流行区,每年有3亿~5亿人感染疟疾,其中约200万人不治身亡。尤其在非洲,那里气候炎热,有利于疟疾的传播,平均每天因疟疾死亡多达3000人以上,其中大多数是儿童。由此看来,疗效显著的抗疟药具有多么大的销售市场。
    据卫生部发布的疫情统计报告,2003年我国共计报告疟疾患者40506例,在前十种发病人数最多的传染病中,疟疾居第8位。而在20世纪60年代和70年代的两次大范围暴发流行时,每年的发病人数超过了2000万。
    人类与疟疾的抗争,自有人类之日起就开始了,人们通过不断地寻觅,力图找到或发现能够杀灭疟原虫的药物。祖国医学在其中的贡献功不可没,最早记载抗疟药物的是二千多年前的湖南马王堆汉墓出土的帛书《五十二病方》,其中有使用青蒿治病的记载。西汉时期成书的《神农本草经》中,称“草蒿”“一名青蒿”;并记载了植物常山有治疗疟疾的功效:常山的根名为“恒山”“一名互草”,“主伤寒寒热,热发温疟……”常山的叶称“蜀漆”“主治疟及咳逆寒热……”。公元340年,东晋医学家葛洪著有《肘后备急方》,记载了“治寒热诸疟方”,并注明了如何加工青蒿(绞汁服)才能得到更好的疗效。葛洪的医学成就,直到20世纪70年代依然对于人们研制抗疟新药起到了指导的作用——屠呦呦和她的研究团队正是从《肘后备急方》中得到了启迪,才能提取出日后享誉世界的青蒿素。同时,现代科学研究的方法亦反证了中国古人的治病经验和智慧。
    西方人发现治疗疟疾的植物比中国人晚了一千六百多年,公元1630年,西班牙传教士在南美秘鲁印第安人部落里学会了用植物金鸡纳治疗热病。直到1816年才从金鸡纳中提取出了奎宁,成为治疗疟疾的经典药品。自20世纪30年代起,各国科学家以奎宁化学结构为参考,从化学合成药物的方法入手,陆续发明了一些疗效确切的抗疟药,如氯喹、伯氨喹、乙胺嘧啶、阿的平等。金鸡纳类及其他合成抗疟药的出现,曾治愈了大批的疟疾患者。
    “物竞天择,适者生存”,人们试图用抗疟药物杀尽疟原虫的同时,疟原虫亦通过自身的进化,用生成抗药虫株的方式来维持自身物种的不被灭绝。在20世纪60年代初,耐氯喹的恶性疟虫株在南美和东南亚出现了。
    1961年夏天,美军侵入越南。在热带丛林、沼泽中,交战双方因患疟疾而“非战斗减员”的人数一度多达伤亡总人数的90%,而且大多数患者使用氯喹等药物治疗无效。双方都为抗击疟原虫的进攻颇费了一番心思,因为无论哪一方率先解决了这个难题,无异于为战场上增添了千军万马;可以说,高效的疟疾防治药物成为了决定双方战争胜负的重要因素之一。
    美军为了研发新一代抗疟药,专门成立了疟疾委员会,投入大量研究经费,动员了国内以至西方盟友英、法、德等各国的科研机构和药厂,他们从常规的寻找新药的方法入手,花了十年的时间和大量的人力、物力,筛选了近30万种化合物,但“无功而返”,仅以甲氟喹(Mefloquine)、卤泛曲林增加了奎宁类抗疟药的品种,没有得到更有效的全新化学结构类型的抗疟药。
    越南当时属于社会主义阵营,自然会求助于自称为“大后方”的中国。据报道,越南主席胡志明、总理范文同曾拜会或致函毛泽东主席和周恩来总理,请求中国帮助解决这一战争中的非战争难题,研制出更为有效的抗疟药。毛主席、周总理随即指示,动员全军乃至全国的医药科研力量集体攻关,突破这一难题。
    “523”——这是在中国人研制青蒿素类新型抗疟药的历史进程中值得永远铭记的三个数字。1967年5月23日,国家科学技术委员会和解放军总后勤部在北京饭店联合召开了“疟疾防治药物研究工作会议”。在当时的历史条件下,战备科研任务一律要求保密,此次会议之后成立的该项任务的全国领导小组及其办公室均冠以了会议召开的日期——523。
    全国523领导小组在特定的环境中,负责组织、协调全国科研力量的大协作,有计划地展开了对热带丛林战条件下疟疾防治的研究工作。由中国中医研究院中药研究所、解放军军事医学科学院等6个主要研究单位牵头,联合上海、山东、云南、广东等10个省(区、市)的60多家科研单位和生产厂、500多名科研人员参加,展开了一次不同寻常的、紧密合作的攻关大战。军事医学科学院主要负责战场急需的药品的研制工作,先后开发出了“防疟片1号”“防疟片2号”“防疟片3号”等多种复方疟疾预防药(但效果不太理想)。同时,“523”协作组寻找新的抗疟药的工作也一直在进行着。
    祖国医学的博大精深,为苦于找不到新药的人们伸出臂膀,敞开了广阔的胸怀。何不从有着数千年历史渊源的中医药入手,从中筛选出一或数种有效的药物来呢?中医中药科研人员通过查阅文献和民间调查,依据古方和民间祖传秘方、验方挑选了20多种有一定疗效的中药品种作为“候选”,再从中逐一筛选,验证疗效、观察毒副作用。到1971年,最终选中了植物黄花蒿(与传统中药“青蒿”并非同一种植物),经动物试验,可以杀死疟原虫。
    一种全新化学结构的抗疟药物浮出了水面,1971~1973年,中国中医研究院中药研究所、山东省中医药研究所、云南省药物研究所分别采用不同的方法从黄花蒿中提取出了抗疟有效成分,以后“为了向世界证明祖国医药的伟大”“按中药用药习惯,其抗疟成分随传统中药定名”,而将其统一命名为“青蒿素”。在这个过程中,屠呦呦提出了使用乙醚低温提取黄花蒿中有效成分的方法。在青蒿素的研制成功中起到了关键作用。然后,中医研究院中药研究所、中科院上海有机化学所、北京生物物理所紧密合作,确定了青蒿素的化学和空间结构。并在海南岛昌江县、云南西双版纳等疟疾高发地区进行了临床验证,患者全部治愈。
    从此,青蒿素正式加入了与疟疾抗争的战斗序列。青蒿素的研制成功,是30年来全世界寻找抗疟新药工作的一大突破,是世界抗疟史上继奎宁之后的又一个重要里程碑,是对世界医药事业的一个巨大贡献。它使我国在抗疟药的研究领域一下子跃居世界领先地位。
    作为新发明的青蒿素没有专利
    青蒿素的发现与发明,是在特定的历史条件下完成的,当时正处于“文化大革命”期间,研制抗疟新药是当作“战备”任务、支持“抗美援越”斗争,并作为“保密”任务完成的。它是在国家相关部门的主持下,组织全国科研力量大协作的产物。在“文革”期间极左路线的统治下,我国处于与世界隔绝的封闭状态,所有新药的研制、生产都无法达到国际通行的标准,所以就更谈不上申请国际专利了。况且当时我国的专利制度也没有实行。
   中国改革开放以后,“专利保护”的想法通过开放的国门走进了中国。1985年4月1日开始实施了我国的《专利法》,但由于历史的原因(允许国内仿制药物),这部《专利法》对药品组方(包括中药)不予专利保护,一直到1993年1月1日实施修改后的《专利法》,扩大了专利保护的范围,才开始实行对药品的专利保护。但此时的青蒿素由于其化学结构早在1977年就已在《科学通报》上以“青蒿素结构研究协作组的名义”公开发表,自然也就失去了专利申请权。
    科研无止境
    发现了青蒿素以后,我国的科研工作者没有就此止步。因为在以后的临床应用中,发现青蒿素虽然具有起效快、治愈率高的优点,但也存在不足之处,治愈后的“复燃率”高,也就是说杀虫不彻底,容易“死灰复燃”。于是,以青蒿素作为发明新药的一个平台,在它的基础上开发半合成衍生产品的研究工作又在各地展开了,经过近20年的努力,通过对青蒿素化学结构的改造,先后研制出了蒿甲醚、青蒿琥酯、双氢青蒿素等新一代抗疟药。它们比青蒿素疗效更高,疟原虫复燃率更低,而且制剂更稳定、使用更方便。
    20世纪80年代末,军事医学科学院邓蓉仙教授领导的团队发明了合成抗疟药本芴醇,这种新药治疗疟疾患者时,起效较慢,似乎不适用于急性发作的患者。但它的长处是:一旦起效,杀灭疟原虫较彻底,因此不会产生“复燃”。基于青蒿素类药和本芴醇各自的特点,在广州中医学院副院长兼疟疾研究室主任李国桥教授的临床验证报告的启发下,军事医学科学院微生物流行病研究所的周义清教授想:何不各取所长,克服各自之短,将青蒿素与本芴醇合在一起搞一种复方制剂,既可发挥青蒿素快速杀灭疟原虫和控制症状、本芴醇杀虫彻底和药效作用时间长的各自优点,又可抵消本芴醇起效慢、青蒿素复燃率高的缺点。这一设想提出后,得到了青蒿素指导委员会(1981年由全国523领导小组办公室改制组建)的资助。周义清教授作为课题负责人,在蒿甲醚与本芴醇的配比比例上做了大量的试验和研究工作,在研究工作取得关键进展前又得到了昆明制药厂的资金支持,最终成功地研制出了含青蒿素衍生物的新型复方抗疟药——复方蒿甲醚(又称蒿甲醚-本芴醇复方,商品名Coartem)。这种新型复方制剂后来成为中外合作推向世界的最佳选择之一。
    走向世界之路
    中国的科研工作者在那个特殊的年代里,以拼搏和奉献的精神创造出了名噪世界的抗疟新药。但是,直到改革开放之初,中国的医药行业与国际接轨既无先例,也没有经验,还靠原来那种大协作的方式来开拓国际市场是不现实的。我们依然是“捧着金饭碗没饭吃”,难怪当时有份报纸发表了一篇杂文,感叹道:“青蒿素会不会成为嫁不出去的老姑娘。”这正应了一句俗话“酒好也怕巷子深”啊!
    这个问题引起了领导部门的高度重视。1988年7月16日,国家科委、国家医药管理局、对外经济贸易部、农业部、卫生部等5部委联合下发了一份“关于加快青蒿素类抗疟药科研成果推广和出口创汇的通知”。指出:“由于我国研究和生产条件目前还未达到国际注册要求标准,这些产品尚不能广泛为国际市场所接受,国际市场尚待开拓。”又明确地提醒人们“目前我们如不采取果断而有效的积极措施,提高产品质量,加紧占领国际市场,将会于3~5年内在国际竞争中由目前的优势转变为劣势,使国家蒙受巨大经济损失。”
    该“通知”对青蒿素类药进入国际市场提出了一系列的具体措施,如抓好产品质量,符合《药品生产质量管理规范》(GMP)标准;做好国际市场开拓工作,进行国际注册工作等。可以说,这个文件的下发为青蒿素尽快走向世界拉开了序幕,起到了指导性的作用。
    要打进国际市场,就必须有一家负责对外贸易的公司直接参与。于是,1989年,由国家科委牵头,联合其他四部委实施了项目招标,希望用科工贸一体化的模式开拓国际市场。在12家参与竞标的外贸公司中,中信技术公司一举中标,并于1989年8月30日与国家科委社会发展科技司签署了“关于青蒿素类抗疟药进入国际市场合同”,并与军事医学科学院微生物流行病研究所和昆明制药厂组成了三位一体的科工贸联合体。从此,中信技术公司正式介入青蒿素类药物领域,在国家科委的统一组织协调下,以国际商务代表的身份负责在全世界开拓青蒿素类药品的市场。
    但是,这样的工作当时在国内尚没有先例,不仅开拓国际市场的费用高,而且几乎没有任何经验。中信技术公司经过综合考虑,制定出了一个和跨国公司合作“借船出洋”的战略,于是,寻找国外合作者的工作紧锣密鼓地开始了。 (昆明制药厂当时也在积极寻找国外的销售商或合作者,但基本上没有回音。原因在于大型国际医药公司对这个地处西南一隅的小制药厂没有信任感。当中信技术公司决定参与其中时,立即引起了国际医药公司的重视,说明当时中信公司的背景和信誉起到了决定性的作用。)
   1990年初,中信技术公司开始同瑞士汽巴-嘉基公司(1996年并入诺华公司)接触。作为世界第4大医药化学集团公司的汽巴-嘉基公司,具有非常强大的新药研制、开发、生产和跨国销售能力。在明确了合作意向、谈妥了合作条件之后,双方一拍即合。鉴于当时复方抗疟药技术尚未公开,所以首先于1990年3月9日签署了一份“保密协议”,然后才告诉外方技术的内容。1990年10月,汽巴-嘉基公司与中国科、工、贸三方举行了第一轮商务谈判,至1991年4月29日签署了“第一阶段协议”,确定了中外双方共同申请国际专利,共同开发复方蒿甲醚的合作模式。
    至此,想要“借船出洋”的青蒿素类药,终于搭上了这艘“外轮”,即将“扬帆远航”了。
    45天申请国际专利,创造了奇迹
    确定了国际合作的对象,一切工作就应该与国际惯例接轨。一种新药要想推向国际市场,关键要具备两个前提和基础:一是申请国际专利和在销售国进行药品注册,二是按照国际标准对药厂进行GMP标准的改造,并取得国际的第三方认证。
    首先遇到的第一个大难题是申请国际专利。由于前面提到的历史的原因,青蒿素及其衍生物作为一种“单方”药物申请专利的条件早已不存在了,那么只能将申请的“目标”放到尚未公开发表的“复方”制剂之上了。
    按照专利应具备新颖性、创造性、实用性的要求,如果相关技术资料一经公开披露,就失去了申请专利的条件。“好事多磨”,正当中瑞双方达成合作意向,准备以复方蒿甲醚申请专利的时候,在日内瓦召开的疟疾治疗研讨会上,复方蒿甲醚制剂的技术资料被会议组织者公布了。但是,因为这次失密是由于会议组织者的疏忽造成的,根据《保护工业产权巴黎公约》的原则,专利申请的有效期可延长6个月。可是1991年4月中瑞双方签署“第一阶段协议”时,这个可延长的6个月,又已经过去4个半月了。
    复方蒿甲醚距离申请国际专利的最后期限只剩下45天了!而外方又明确表示:如果不能如期申报国际专利,将终止与中方的合作。
    按照惯例,申请国际专利首先需要申请人到上级主管部门报批,通常这一程序需要1~2个月。其次,需要对申请文件进行审查,需要完成委托书、转让书、法人证明、说明书起草和公证,其中仅公证一项一般要2个月时间。其三,还需请求国际卫生组织出具证明,说明专利申请时间上的有效性。
    这一切,按照常规似乎复方蒿甲醚能完成专利申请是不可能的了。
    但是,中国人为了祖国的荣誉和利益,为了能够实现“自立于世界民族之林”的豪迈壮志,什么人间奇迹都是可以创造出来的。
     所有的相关人员显示出了知难而进的拼搏意志和难能可贵的奉献精神。负责申报报批的军事医学科学院微生物流行病研究所的领导,拿着项目申报表,马不停蹄、三步并做两步地到有关部门盖章。负责文件起草的中国国际贸促会专利商标事务所的工作人员,加班加点,连续奋战,三昼夜没有合眼。负责专利代理的人又一家一家地跑各国驻华使馆……此时,相关领导部门也“破例”地为这个项目开绿灯放行。
    到1991年6月12日,距离专利申请的有效期还剩2天了,他们终于把所有文件全部办妥,并递交到了有关的60个国家和地区。
    我方办事人员的决心、团结拼搏和高效率,得到了瑞士一方的敬佩与赞扬。
    申请复方蒿甲醚国际专利的整个过程又一次体现了我们所具有的民族精神。我国的科学家们几十年心血换来的这一科研成果,今天就要走向世界了,这是一个历史性的机遇,一定要抓住!——他们成功了,以周义清教授为发明人的复方蒿甲醚获得了国际专利。
    在这里值得一提的是,复方蒿甲醚申请国际专利工作的顺利完成,是与瑞士汽巴-嘉基公司的大力协助密不可分的。在申请专利的紧张工作正在进行当中时,1991年5月16日,汽巴-嘉基公司与中国三方在“第一阶段协议”的基础上,又签订了一份“补充协议”,由汽巴-嘉基公司出资和具体办理以周义清为发明人的专利在各国的注册事物,并就使用该专利向中方支付专利提成费。
    合作十年,硕果累累
    得到了外方要求必备的条件——国际专利和即将在多国进行药品注册,中外合作的道路铺平了。1994年9月20日,中方中信技术公司、军事医学科学院、昆明制药厂与瑞士汽巴-嘉基公司正式签订了新型抗疟药的“专利许可与合作开发协议”。1994年10月17日,该合作协议得到了国家科委社会发展科技司的“批复”。这一协议被当时媒体称为“在中国药品开发历史上,具有里程碑的意义”“实现了中国医药走向世界的历史性跨越”。
    为了将我国研发的新药按国际标准开发成达到国际先进水平并在全球销售的药品,汽巴-嘉基公司通过提供技术指导、管理经验,系统培训中方技术和管理人才,对生产车间进行全面技术升级改造等措施,帮助生产蒿甲醚和本芴醇原料的昆明制药厂和浙江新昌制药厂通过了国际制药企业所必须具备的GMP认证。
    1996年,汽巴-嘉基公司与山德士公司合并,组成诺华公司。
    十年合作,诺华公司协助中方将复方蒿甲醚推向了全世界,使之成为我国第一个被国际公认的创新药物,并取得了辉煌的成果。
    (一)在多国获得了注册
    除了保护新发明药物不被侵权所必须的国际专利之外,一种新药要想进入国际社会销售,所必需的“通行证”就是在各销售国进行药品注册。作为大型跨国医药集团公司的诺华,在这方面的经验无疑是“丰富”的。由诺华公司负责准备的注册资料,一次性的就完成了在多国的专利保护和药品注册。到1997年底,复方蒿甲醚在世界上63个国家获得了专利保护,几乎覆盖了承认药物复方专利的所有国家,成为全球同类药物中拥有专利覆盖区域最大的药物。到2003年底,完成了80个国家的药品注册,包括非洲、亚洲、南美洲国家和欧洲、大洋洲的一些发达国家,几乎遍及了绝大多数有疟疾流行的国家。
    (二)得到了世界卫生组织(WHO)的认可与推荐
     WHO在对我国青蒿素类抗疟药物研究报告进行论证后,从1995年起,陆续将我国研发生产的蒿甲醚、青蒿琥酯和复方蒿甲醚列入了WHO第9、11和12版《基本药物目录核心名录》(Core List of Model List of Essential Medicines),推荐给世界各国。由我国自行研制的抗疟药进入WHO《基本药物目录》,在历史上尚属首次。
    2002年4月,WHO发布“第12版《基本药物目录核心名录》”的同时,紧急强调:疟疾抗药性严重的国家应使用含有青蒿素成分的复方抗疟药。
    2003年,无国界医生组织(MSF)、联合国世纪项目疟疾小组及全球抗艾滋病、结核和疟疾基金等国际组织均在年度报告中介绍了复方蒿甲醚在非洲治疗疟疾有效,并指定为援助首选药物。
    在联合国国际维和部队中,由于推广使用青蒿素类药,有效地预防了疟疾的发病,并救治了许多驻在国的患者。中国的药品为维护世界和平做出了贡献。
    (三)销售订单逐年增加,市场份额不断上升
     1999年,复方蒿甲醚在14个国家销售;2000年增加到21个国家,销售额比上年增长108%;2001年增加到28个国家,销售额比上年增加了一倍;2002年增加到32个国家,销售额比上年又增长30%;2002年4月首次向WHO供货,价值30万美元;2003年9月获得WHO最大定单,向赞比亚供应200万人份的药品,2003年全年销售额突破了1000万美元(其中通过WHO供货400万美元,商业销售600万美元);预计2004年通过WHO的销售额可增加4倍。
    按照这个发展势头,正如中信技术公司项目负责人在1995年所预计的:“中方所获经济效益累计金额将达到千万美元。”今天看来,当年的这个估计有些“保守”了。
    (四)提高了中国药品在国际上的地位和声誉,扩大了影响
    合作协议中规定,诺华公司将在所有该产品的包装上印上“本产品经中华人民共和国许可而生产”的标志。复方蒿甲醚为国争了光。
    (五)培养了一大批中方的管理人才
    在双方合作进行的各项工作中,中信技术公司先后负责该项目的毛菊英、刘天伟、李志方等人深深地感到,向诺华学到了不少可贵的经验,一切都按照国际标准去做,我国的医药产品必将由“借船出洋”到“造船出洋”,开拓出属于自己的一片新天地。
     同时昆明制药厂亦在与诺华的合作中尝到了甜头,该厂研发总监马维鹏告诉笔者,GMP改造使昆药人在思想意识、工作态度、设备工艺、产品质量、经济效益、风险防范等诸方面都产生了一个飞跃,与国际先进水平的差距缩小了。

     结束语
     青蒿素类抗疟药已经成功地走向了世界,挽救了全球特别是发展中国家的数百万人的生命,这对于30多年来所有参与青蒿素研究工作的人们(其中有不少已经作古)来说,是一个最大的慰籍,他们为振奋民族精神,为弘扬祖国中医药文化做出了贡献,同时对后人也起到了榜样的作用。
    复方蒿甲醚的“借船出洋”,开创了中国医药走向世界的先河。它给人以启迪,我们期待着第二种、第三种……中药制剂能够步青蒿素之后尘,为全人类造福。
来源张立峰 编辑郝丰超
 
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